Antico centro della popolazione dei Vestini, i quali dapprima si scontrarono contro Roma con le guerre sannitiche e quindi si allearono con essa nel 304 a.C divenendone inoltre un'importante stazione termale.
La storia poi segue quella comune a tutti i paesi dell'Italia Centrale con la caduta di Roma, le successive invasioni barbariche ed il fenomeno dell'incastellamento.
Di questa antica storia restano solo reperti archeologici mentre l'odierna Penne dichiara un'impronta prettamente medievale che si mostra con la presenza del mattone a vista, stretti vicoli e sottoportici.
Nel X sec. Penne divenne contea e restò fedele agli Aragonesi. Passò quindi alla famiglia dei Medici. Nel 1522 Carlo V la diede in dote a Margherita d'Austria che sposò un Farnese, passò successivamente sotto il dominio dei Borboni e del Regno di Napoli.

Da visitare a Penne il Duomo, che contiene un prezioso altare del XII secolo e un acquasantiera ('400). La Chiesa di S. Nicola, adiacente alla torre delle antiche mura. La Chiesa di S. Agostino, di impianto romanico con finiture barocche.
Tra i palazzi civili riportiamo: Palazzo Castiglione, Palazzo del Bono-Pilotta, con portale barocco e pitture del XVIII secolo, Palazzo Castiglione De Leone (XVII secolo).