Città di Castello sorge su una bassa altura nell'alta valle del Tevere. Fu fondata dagli Umbri con il nome di Tiferno e passò a Roma con la battaglia di Sentino del 295 a.C. conoscendo successivamente un periodo di benessere e sviluppo economico. Con la caduta dell'Impero Romano subì la distruzione da parte dei Goti di Totila nel VI sec. e, ricostruita dal Vescovo Florido, divenne Castrum Felicitatis sotto i Longobardi. Nel Medioevo, assunto il nome attuale, fù comune guelfo ed importante centro commerciale con forte influenza sui comuni vicini.
Testimonianza di questa forza e potenza sono i due splendidi palazzi dei Priori e del Podestà, opere dell' architetto Angelo da Orvieto. Il Duomo, eretto nel XI secolo dove sorgeva un tempio romano, è stato rimaneggiato nei secoli successivi assumendo un aspetto rinascimentale.
La Pinacoteca comunale, conserva opere di Raffaello, Signorelli e di Domenico Ghirlandaio.
Città di Castello, per la sua posizione geografica nella regione e per il suo dialetto, si differenzia dalle altre città umbre.