Dall'etimo arabo Qal'à Nissa, che significa "Castello delle donne", deriverebbe il nome di Caltanissetta.

Nelle vicinanze esisteva già una località col nome Nissa, identificata con le rovine del sito archeologico di Gibil Gab-ib.

Il territorio ed il castello passarono verso il 1087 sotto la dominazione dei Normanni capeggiati da Ruggero I di Sicilia, i quali stavano lentamente conquistando la regione agli Arabi. Il re ne fece un suo feudo privato e fondò il Priorato di San Giovanni.

Nel '300 Caltanissetta fu al centro dello scontro tra le famiglie dei Ventimiglia e dei Chiaramonte mentre nel secolo successivo (1407) passò alla famiglia Moncada di Paternò che la resse fino al 1812.
Dopo la partecipazione ai moti rivoluzionari del 1848 la città fu annessa al Regno d'Italia nel 1860.

Conobbe in seguito uno forte sviluppo economico dovuto alla capillare presenza dell'industria mineraria nel territorio.

Da visitare in città il Duomo (1570-1622), S.Sebastiano e S. Agata (1605), S. Domenico (XIV) che si trova nel quartiere medievale S. Francesco.
Tra i palazzi si ricorda Palazzo Moncada (1635) ed il Palazzo Vescovile (XIX).

A Caltanissetta si svolgono ogni anno le celebrazioni legate alla Settimana Santa, che iniziano Mercoledì e si protraggono con diverse e colorate processioni fino alla notte del Venerdì Santo.