Sorta nel Medio Evo sulle rovine dell'antica Akrai, Palazzolo si sviluppò attorno ad un palatium imperiale (da qui il nome) e poi attorno al Castello Normanno (XI sec.) in seguito distrutto da un terremoto. Ben protetta da mura difensive la città si sviluppò poi anche al di fuori di esse assumendo l'attuale aspetto urbanistico già nel '500.
Comparve per la prima volta nella storia in un documento del geografo arabo Edrisi con il nome Balansùl, che non è altro che la versione araba del suo nome medievale Palatiolum.
Fu prima feudo degli Altavilla, poi degli Svevi e degli Aragonesi.

Nel 1623 la peste decimò la popolazione e nel 1693 un terremoto distrusse la città ed il suo castello.
Il borgo, dopo la ricostruzione, si riprese lentamente.
Nel 1848 partecipò ai moti insurrezionali e nel 1860 sancì per votazione plebiscitaria la sua annessione al Regno d'Italia.
Durane la Seconda Guerra Mondiale il paese venne bombardato e parzialmente distrutto il 9 e 10 luglio 1943, il che comportò una nuova ricostruzione.

Nell''800 è il barone Gabriele Iudica, archeologo e uomo di cultura, ad effettuare le prime scoperte archeologiche dell'antica Akrai.

A Palazzolo, oltre al sito archeologico, si possono visitare la Chiesa Madre (1215 poi rifatta in seguito al terremoto del 1693), la Chiesa dell'Annunziata con bell'altare in marmo e la Chiesa di San Sebastiano, anch'essa ricostruita, con facciata imponente.