La dominazione degli Arabi fu abbattuta (1072) dai Normanni di Roberto il Guiscardo e Ruggero d'Altavilla. I Normanni restituirono a Palermo il carattere di città cristiana, e, soprattutto dopo che Ruggero II vi cinse la corona di re di Sicilia (1130), migliorarono la vita della capitale sotto tutti gli aspetti. Il governo normanno, particolarmente positivo durante il regno di Guglielmo II (1166- 1189), venne successivamente conservato e consolidato dagli Svevi; nella prima metà del XIII sec, con Federico II, Palermo, non solo fece grandi progressi economici, ma acquistò anche un altissimo prestigio culturale, al quale la Magna curia federiciana diede il massimo impulso. La catastrofe degli Svevi e l'avvento degli Angioini con Carlo I (1266) si ripercossero negativamente sulla città, che fu soppiantata da Napoli. Espressione di tale disagio fu la rivoluzione dei Vespri, che scoppiò davanti alla chiesa dello Spirito Santo il 31 marzo 1282, e portò, con l'intervento di Pietro III d'Aragona, al contrastato dominio aragonese; Palermo tornò a essere sede dei re di Sicilia. La città conquistò negli ultimi anni del dominio angioino le prime autonomie comunali, che gli Aragonesi riconobbero definitivamente nel 1330. Seguì però uno scadimento politico, causato dai contrasti fra le famiglie emergenti, cui corrispose un progressivo deteriorarsi della posizione economica e culturale della città, che sotto Ferdinando I il Giusto assieme a tutta la Sicilia venne annessa alla corona di Aragona (1412); la decadenza si accentuò durante la dominazione spagnola. Manifestazioni di insofferenza si ebbero nel 1647 con le rivolte popolari ma la Spagna le soffocò immediatamente. Nel 1676 una flotta di Luigi XIV di Francia batté nelle acque di Palermo le forze ispano-olandesi, ma non riuscì a realizzare il piano di sbarco. Alla caduta della dominazione spagnola la città fu coinvolta nei tentativi di riconquista della Sicilia promossi dal cardinale Alberoni a favore di Filippo V di Borbone. Le vittorie di Carlo di Borbone sugli Austriaci, che ebbero come effetto l'affermazione della dinastia borbonica a Napoli e in Sicilia (1734), riaccesero a Palermo lo spirito separatista e il desiderio d'indipendenza. In quest'ultimo periodo la politica di Ferdinando IV, con la costituzione del 1812 e altre iniziative, alimentò le aspirazioni autonomistiche dei Palermitani. Spiriti liberali, d'indipendenza e di rivalsa nei confronti di Napoli concorsero allo scoppio dei moti del luglio 1820, ma l’impresa fallì. Analogamente il moto iniziato nel gennaio 1848, fu spento nella primavera dell'anno seguente dall'intervento militare napoletano. Soffocato sul nascere fu anche, nell'aprile 1860, il moto detto della Gancia (dal convento donde partì il segnale, col suono delle campane a stormo); ma poche settimane dopo lo sbarco dei Mille di Garibaldi in gran parte dell'isola ponevano le premesse dell'occupazione garibaldina di Palermo. La città fu occupata da Garibaldi dopo un'abile manovra diversiva su Corleone (27-30 maggio 1860) e capitolò il 6 giugno. Si insediò dunque un governo provvisorio presieduto da Francesco Crispi; Palermo votò per l'annessione agli Stati sabaudi coi plebisciti del successivo novembre.

Durante la seconda guerra mondiale fu gravemente danneggiata dai bombardamenti aerei e occupata da reparti della 7ª armata americana il 22 luglio 1943.