Iniziò poi un forte processo di cristianizzazione testimoniato dalla presenza di notevoli catacombe sul territorio. Con l'editto di Costantino del 313 Siracusa divenne sede vescovile.
Dopo la strage vandalica e la pausa del Regno Ostrogoto, Siracusa venne conquistata nel 535 dal generale bizantino Belisario e annessa per tre secoli a Costantinopoli.

Nell'878 arrivarono gli Arabi che dopo una devastazione e razzia della città ne fecero il capoluogo della Val di Noto.
Nel 1038 il greco Maniace, capitano dei bizantini, riesce a riprendere la città ponendo la sua firma sulla pianta della città con la costruzione di un castello sull'isola di Ortigia che tutt'oggi porta il suo nome.
Durante l'epoca normanna (1086) il conte Ruggero applicò una politica di cristianizzazione della città attraverso il rinnovamento della Cattedrale e la costruzione di nuove chiese.
Passata attraverso una gestione genovese dal 1205 al 1220 Siracusa venne riconquistata dagli Svevi e dichiarata città demaniale mentre in città s'instauravano nuovi ordini religiosi: francescani e domenicani.

Dopo la parentesi angioina e l'esperienza dei Vespri, la città passò agli Aragonesi e vennero fondate nuove chiese e costruiti nuovi palazzi nobiliari.
Nel '500 s'inserirono nel tessuto urbanistico altri 2 monasteri facenti capo ai due nuovi ordini religiosi: gesuiti e carmelitani. Successivamente la città assunse, attraverso un progetto di restaurazione edilizia, un aspetto fortemente barocco. Il processo venne interrotto dal sisma del 1693 che distrusse gran parte della città. Tutto il secolo successivo vedrà impegnati i cittadini nella ricostruzione.

Con l'avvento dei Borboni e la diffusione delle idee liberali, Siracusa partecipò ai moti popolari contro la corona pagandone il prezzo con il trasferimento del capoluogo a Noto e un conseguente impoverimento sociale.
Dopo l'unificazione al Regno d'Italia (1860) vennero abbattute le mura che ancora fortificavano la città mentre in epoca fascista (1934-36) furono avviati degli interventi nell'isola medievale di Ortigia.