Anche se il territorio risulta già abitato dai Piceni attorno al VII sec. a.C. l'attuale Montelupone dichiara subito attraverso la sua struttura urbanistica le sue origini medievali.

Nell'ambito delle contese tra Stato della Chiesa e Regno Longobardo, il territorio fu restituito con una donazione alla Chiesa da Re Desiderio nel 729.
Nel territorio s'insediarono poi i monaci benedettini dell'Abbazia di S.Firmano e la famiglia Grimaldi che diede inizio alla costruzione di un convento adiacente l'abbazia.
Divenne libero comune nel XII secolo conoscendo un periodo di sviluppo e crescente importanza ma la lotta tra Papato ed Impero portò al fallimento degli ideali repubblicani ed alla nascita delle signorie. Si susseguirono in Monteleone: i Mainetti (1294), i Chiavelli, il venturiero Fra' Moriale (1353), i Malatesta di Rimini (1407-1433), gli Sforza (1433-1447).
Montelupone tornò poi alla Chiesa fino al momento della sua unificazione al Regno d'Italia (1860).

Una curiosità: a Montelupone nel 1799 trovò rifugio Monaldo Leopardi in fuga da Recanati assediata dai briganti. Con lui c'era suo figlio di un anno Giacomo Leopardi.

Montelupone è borgo medievale in grado di suscitare nel visitatore grandi emozioni per l'integrità delle sue mura con torri intatte, le splendide porte, i suoi palazzi nobiliari e la Piazza principale dove si trovano i monumenti civici del borgo.
Da visitare a Montelupone il trecentesco Palazzo del Podestà con un'alta torre a merlatura ghibellina che si erge nella Piazza principale, oggi sede della Pinacoteca Civica.
La Chiesa di S. Francesco (metà del XIII sec.) e la Chiesa di S. Chiara (XV-XVII secc.) sono i maggiori monumenti religiosi di Montelupone.