Anticamente sul luogo dove sorse Cerignola si trovava un villaggio abitato forse dai Dauni, popolo di origine Iapigia e quindi illirica, e conosciuto con il nome di Keraunaia.

L'antico abitato venne distrutto da Alessandro I d'Epiro detto il Molosso nell'ambito degli scontri tra le città messapiche e la greco-spartana Taranto avvenuti nel 324 a.C..
Gli abitanti dapprima volsero in fuga fondando nuovi centri nel territorio circostante ma successivamente, in epoca romana, si raggrupparono attorno al castello del Curatore romano, curatore degli immensi granai dell'impero presidiati dai soldati romani e quindi considerati luoghi molto sicuri, e fondarono Cerignola.

In seguito alla costruzione della via Traiana (108 d.C.), percorso costiero alternativo alla via Appia per raggiungere Brindisi, Cerignola divenne famosa come stazione di ristoro e cambio dei cavalli riconosciuto nell'attuale Chiesa di San Domenico.

La fine dell'impero romano diede inizio al periodo oscuro delle invasioni barbariche dei Goti di Alarico (411 d.C.) e dei Vandali di Genserico (metà del V sec. d.C.). Dopo la pausa del Regno Ostrogoto (476-535) in Italia e la guerra greco-gotica (535-553), che sancì la conquista della Puglia ad opera dei Bizantini, Cerignola fu al centro della lotta tra Longobardi e Bizantini, tra i quali s'inserirono i Saraceni, stanziati in Sicilia dal IX secolo, che spesso effettuavano vere e proprie scorribande lungo le coste pugliesi.
I Normanni, arrivati a Cerignola nel 1040, diedero sviluppo e prosperità a tutti centri della Puglia, poi continuato sotto la dominazione degli Svevi (1194-1268). Di questo periodo è la formazione di una centro protetto da mura e torri a difesa del borgo.
L'avvento degli Angioini coincise per Cerignola con un periodo di declino durante il quale la città fu retta da vari feudatari. Gli stessi Angiò la cedettero nel 1271 ai de Parisiis, poi seguiti dagli Artus, dai de Vicini, dai Pipino.

Nel 1418 Giovanna II d'Angiò, regina di Napoli, vendette Cerignola a Ser Gianni Caracciolo il quale ne divenne unico signore per dodicimila ducati.
Il 28 aprile 1503 fu combattuta la battaglia di Cerignola che vide schierati contrapposti l'esercito spagnolo e quello francese e si risolse con la sconfitta di questi ultimi.

Il feudo passò per via matrimoniale nel 1611 alla famiglia Pignatelli la quale lo resse fino all'abolizione del feudalesimo il 2 agosto 1806.
Durante il XVIII secolo Cerignola fu teatro di catastrofi naturali. Memorabile il terremoto del 1731 che distrusse anche parte del Castello.

In seguito alla bonifica integrale del territorio circostante l'abitato, Cerignola divenne uno dei centri di maggiore sviluppo dell'agricoltura del Sud Italia.

L'abitato di Cerignola vale la visita mantenendo intatta la sua fisionomia medioevale nel borgo conosciuto come Terra Vecchia dove si passeggia tra caratteristici vicoli acciottolati e si possono visitare la Chiesa Madre (XI - XIII sec.) e le chiese di Sant'Agostino e San Leonardo (XV sec.).

Fuori città è possibile visitare la chiesetta di Ripa Alta che custodisce la famosa icona bizantina della Madonna di Ripalta, un dipinto risalente al 500 d.C. raffigurante la Madonna, patrona di Cerignola che viene festeggiata ogni anno l'8 settembre.