Città dell'Altosalento che sorge lungo l'antica via Appia a pochi chilometri da Brindisi, fu un importante centro dei Messapi (VI sec. a.C.) conosciuto con il nome Messania.

Passato sotto la dominazione romana nel III secolo a.C. dopo le guerre con la lega greco-messapica, cambiò nome in Mediana e venne inserita nel tracciato della via Appia.

Nell'ambito delle Guerre Puniche tra Cartaginesi e Roma la città, rimasta fedele alla Repubblica, venne distrutta da Annibale nel 211 a.C..
In epoca romana il territorio di Mesagne vide la nascita di ville di campagna delle quali alcuni resti sono stati rinvenuti nelle masserie di Campofreddo, Moreno e Partenio.

Con la fine dell'Impero Romano (476) Mesagne passò prima nel Regno Ostrogoto (476-535) quindi nei possedimenti dell'Impero Romano d'Oriente. I Bizantini la fortificarono erigendo mura difensive.

Nel 1062 il normanno Roberto il Guiscardo fece edificare il torrione difensivo che poco dopo fu distrutto dai Saraceni (1254) mandati da Manfredi di Svevia per punire il tradimento di Mesagne che si era schierata con il Papa nello scontro tra Impero e Papato del XIII secolo.
Ricostruita dallo stesso Manfredi ed ampliata sotto i loro successori, gli Angioini (XIV sec.), la fortezza vide l'aggiunta di due torrette dagli Orsini del Balzo nel 1430
Si successero i Beltrano, gli Albricci, i Barretta che trasformarono il Castello in dimora baronale (1750). Ultimi signori del feudo prima dell'abolizione dei diritti feudali nel 1806, furono gli Imperiali, già signori di Manduria.

Durante il Risorgimento Mesagne fu protagonista del movimento e dei moti carbonari del 1820.
Nel 1861, dopo essere stata capolugo di Terra d'Otranto, venne annessa al Regno d'Italia.

Al borgo antico si accede da Porta Grande, situata nei pressi del Castello di cui resta un torrione seicentesco a pianta quadrata.

Tra le chiese visitabili la Chiesa Matrice (XI sec. poi rimaneggiata nel XIII e XVII sec.), la chiesa del Carmine (XIV sec.), la chiesa di Santa Maria Mater Domini (inizio XVII sec.), la chiesa dell'Annunziata, la chiesa barocca di Santa Maria in Betlemme (1738).

Poco fuori dell'abitato si trova la preziosa chiesetta bizantina di San Lorenzo (VI-VII sec.).

A cinque chilometri da Mesagne si può visitare l'interessante area archeologica di Muro Tenente, probabilmente l'antica Scamnum, statio per il cambio dei cavalli lungo l'antico tracciato della via Appia.