In provincia di Brindisi e nelle basse Murge, Cisternino sorge a 398 metri di altezza.

La sua fondazione è collegata alla vicenda dell'eroe greco Diomede il quale, tornato in patria dopo la presa di Troia ma non riconosciuto dai sudditi e dalla sua famiglia a causa di un incantesimo operato da Afrodite, precedentemente offesa dall'eroe durante la guerra di Troia, decise di partire per l'Italia fondando molte città tra cui Andria, Brindisi, Benevento e molte altre. Insieme a Diomede arrivarono alcuni suoi compagni di viaggio tra cui Sturnoi, fondatore di Cisternino.
Al di là della mitologia il territorio risulta abitato fin dall'età del bronzo (III millennio-XII sec. a.C.).

Conosciuta dai romani col nome di Sturninum, l'abitato fu al centro della guerra tra Cartaginesi di Annibale e Romani nel 216 a.C..
Dopo il lungo periodo di pacificazione e sviluppo coincidente con l'epoca imperiale (I sec. a.C.- IV sec. d.C.), l'abitato fu distrutto dai Goti di Alarico all'inizio del V secolo d.C..

L'attuale abitato risorse ad opera di alcuni monaci basiliani (VIII sec., seguaci di San Basilio Magno) i quali la fondarono con il nome di Cis-sturnium, cioè oltre Sturnium, edificandovi una badia intitolata a San Nicolò sul luogo dove sorge oggi la Chiesa Matrice.
Nel 1180 il borgo comparve in una bolla papale in cui venne dichiarata proprietà della sede vescovile di Monopoli la quale la cedette (1330), sotto gli Angioini, ad un nobile della stessa città.
Nel 1463 Cisternino ritornò al vescovo ma fu conquistata poco dopo (1495) dalla Repubblica di Venezia che la resse fino al 1528, anno della conquista da parte spagnola che nominò barone di Cisternino Galeotto Fonseca.

Durante il Regno dei Borboni di Napoli, iniziato nel 1738, Cisternino si sollevò contro il dominio reale vivendo una stagione rivoluzionaria poi proseguita con la parentesi della Repubblica francese di Napoli e l'organizzazione dei moti carbonari (1820).

Il centro storico di Cisternino è diviso in quattro quartieri: Bari Vecchia, Pantano, Li Signuredde e Isola.
In città si possono visitare la Torre medioevale Normanno-Sveva (XI sec.) e la Chiesa Madre di San Nicola di Mira (1150 circa) sorta sulla badia precedentemente citata (VIII sec.).
Degni di nota anche il Palazzo vescovile (1560) in stile rinascimentale, il Palazzo del Governatore (XVI sec.), i palazzi Pepe e Cenci.

Poco fuori dell'abitato si può visitare la chiesetta romanica della Madonna d'Ibernia (1100 circa).